Farmakogenetik / Farmakogenomik

Bizler ilk tek hücreli zigot halimizden embriyo, fetüs, bebek, çocuk, erişkin ve yaşlı bir birey haline gelinceye kadar bir sürü değişimler geçiririz. Şeklimiz, davranışlarımız, çevreye verdiğimiz tepkiler, ortaya çıktığı andan itibaren akıl yürütmelerimiz, sürekli olarak değişir.
Bu süreçler sırasında genlerimizden bazıları etkin hale gelip çalışmaya başlar, bazıları ise susar, yavaşlar ve tekrar etkin hale gelip yeniden çalışır. Bütün bu süreçlerin nasıl ilerleyeceği bir senfoninin daha önceden yazılması gibi, ilk tek hücreli olduğumuz gün annemizin yumurta hücresi ve babamızın spermi ile gelen genler tarafından belirlenmiştir.
O an neye benzeyeceğimiz, hangi çevre koşullarından nasıl etkileneceğimiz, nükleotit adı verilen genleri oluşturan 5 harfin farklı dizilişlerinde bellidir. A, C, 5’me C ve G.
Her bir genimiz bu beş harfle bir diğerinden farklı bir sıra ile yazılmıştır. Bu farklı yazılmış genlerin her birini orkestranın farklı sazları gibi düşünürseniz, her birinin çıkaracağı sesin birbirlerinden farklı olacağını kestirebilirsiniz. Bu sesler bazen yükselecek, bazen alçalacaktır.
İyi bir müzik için nefesli sazların, yaylı sazların ve vurmalı sazların nasıl bir uyum içinde çalmaları gerektiğini bilirsiniz. Aynı sazlar kullanılsa bile farklı bir beste ile bambaşka, bir diğerine benzemeyen bir senfoni ortaya çıkar. Hatta aynı besteyi orkestra şefine göre farklı bir yorumla dahi dinleyebilirsiniz.
Bunlara genetik biliminin yazınında, genlerin kendilerini ifade etmeleri, ekspresyonları denilir.
Madem genler kendilerini farklı şekillerde ifade edebiliyorlar, bu genlerin her biri, farklı birer “iletişim birimi” gibi düşünülebilir. Yaşamımızın her anında kendimize özgü gen yapımız çevrenin bozucu etkisi ile daima karşı karşıyadır. Pertürbasyon da denilen bu bozucu etkiler karşısında genler, bazen kendini ifade etmekte zorlanacak, bazen de kendini ifade etmekten vazgeçecektir. İsteği ile engelleri arasında bir dengeye ulaştığı ölçüde de yaşamını sürdürmekte başarılı olacaktır.
Genlerimiz bizim en zayıf ve en güçlü yanlarımız olup genlerimizin çalışmasına bağlı olarak hastalıklara karşı olan direncimiz veya ilaçlara karşı olan yanıtlarımız değişir. Bu değişiklikler mutasyonlara bağlı olduğunda bazen siyah ve beyaz gibi keskin olabilir.
Böyle bir durumda bir ilacı değişikliğe uğratacak enzim hepten yoktur. Ancak çok sık olmasa da ilaçları değişikliğe uğratan, diğer bir deyişle onları metabolize eden enzimleri şifreleyen genler bireyden bireye değişiklikler gösterebilir. Polimorfik farklıklar da denilen bu değişiklikler o enzimin işlevini kaybetmesine yol açmasa da, enzimin daha zayıf ya da daha kuvvetli bir şekilde çalışmasına yol açabilir.
Genleri oluşturan nükleotit dizilerindeki bu değişiklikler doğal olarak o ilacın etkisiz, etkili ya da zehirleyecek kadar çok etkili olmasına yol açabilmektedir. Ancak iş bununla da bitmiyor. Beslenme, kimyasal maddelere maruz kalma, çok sayıda ilacın aynı anda kullanılması, stres, aşk, hastalık gibi kimyasal, farmakolojik, biyolojik ve psikolojik çevresel etmenler de aynı enzimin etkili ya da daha az etkili olmasına yol açabiliyor.
Sonuç olarak atalarımızdan bize aktarılan genlerimiz, ısı, ışık, basınç gibi doğal değişiklikler ve yaşam tarzımızdan kaynaklanan çevresel değişikliklere uyum yapacak şekilde evrilmeye devam etmektedir. Evrilmemesi, uyum yapamayanın doğal ayıklanma ile yok olmasına yol açacaktır.
Ancak burada kalıtımdan, çevreden farklı yeni bir değişken, insan zekasının geliştirdiği, bilim denilen yeni bir değişken işin içerisine giriyor. Bilim yaşamda kalma uğruna bu doğal ayıklanmaya engel oluyor. Farmakogenomik/Farmakogenetik denilen bu bilim yeni bir çağın habercisi, “Postgenomik Çağın” habercisi olmuştur. İlaçları değişikliğe uğratan enzimlere ait genlerinin durumu ve bu genlerin çevre ile olan değişikliklerini tespit eden bu bilim sayesinde hem ilacın faydalı olanı seçebiliyor, hem de zehirlenip ölmüyoruz. Zekamızla yaşamda kalmayı sürdürebiliyorsak bu da bir evrim olarak kabul edilmelidir.
Sokrates’in “kendini tanı” ifadesindeki gibi, bir bireyin genetik yapısını tanıması bu genetik yapısındaki güçlü ve zayıf noktaları bilmesi, farmakolojik olsun, ekolojik olsun, nütrisyonal olsun, içinde bulunduğu bu çok biçimli (polymorphe) çevreye uyum yapmasını sağlamıştır.
Birçok kişinin “hangi nedenle öleceğimi bilmek istemiyorum, beklemeyi ve sonuçları görmeyi tercih ederim” dediğini birçok kereler duymuşuzdur. Genetik biliminin getirdiği öngörüler, bir tür Tarot falı olmayıp, bireyin hastalıksız bir yaşam sürmesine olanak sağlamaktadır.
Genlerimizin güçlü ve zayıf taraflarını bilmek, özgürlüğü sınırlandırmayacağı gibi, koruyucu tedbirlerle sağlıklı yaşam süresini uzatmaktadır. Unutulmamalıdır ki, özgürlüğün tanımlarından biri de “zayıflıkları ve engelleri bilip onları aşabilecek yolları seçebilmektir”. Yolda arabayla giderken, korunmasız, tehlikeli bir yolu seçebilirsiniz. Bu sizin seçiminiz de olsa yaşamda kalmayı riske eden bir seçimdir… Ancak, insan beyninin evrimi onu yaşamda kalmayı tercih edecek şekilde koşullandırmıştır. İnsan aklı onu hayatta bırakacak yolu seçmeye programlıdır. Bu program bireye yola çıkmadan önce yoldaki riskleri araştırtır. Bu beynin karar verme sürecinin bir parçasıdır. John Nash’in matematikteki “oyunlar kuramı” buna benzer süreçleri ele alır.
Basit bir genetik test ile herhangi bir ilaç için, o ilacı yavaş veya hızlı bir şekilde değişikliğe uğratıp uğratamayacağımızı öğrenebiliyoruz. Bu bilgiye göre doğru bir doz ayarlamasında bulunarak tedavi güvenliği arttırılabiliyor.
Hekim elbette ki, “saptamak”, “ölçmek”, “kanıt elde etmek” gibi bilimsel yolları bırakıp, tedavide dozu azaltarak veya yükselterek de (deneme-yanılma yolu) doğruya ulaşabilir. Ancak bu yaklaşım, hastasını ilaçların ters etkisine maruz bırakmak ya da hiç tedavi edememe risklerini de birlikte getirir. Hastanın ateşi termometre kullanmadan, yalnız alnına dokunarak da bulunabilir. Diyabetik hastanın kan şekerine bakmak yerine idrarının tadına da bakılabilir. Olmaz mı, olur. Sadece fayda/zarar oranı, faydanın azalması, zararın artmasına doğru değişir.
İnsan Genom Projesinin 2003 yılında tamamlanmasıyla birlikte genetik kodlar günlük yaşamda ve tıp biliminde beklenilen yerini aldı. Artık genlerimizin sayısını (yaklaşık olarak 20.000), kodların ne anlama geldiğini ve de yaklaşık %50 den fazlasının işlevleri hakkında bilgilerimiz var. Bunu “post-genomik” bir çağın başlangıcı olarak düşünebilirsiniz. Her sesin her bir harfe karşılandığı yeni bir alfabeyi keşfetmiş gibiyiz. Alfabeyi hızla okuyup bitirmek ve bununla hastalıkların üstesinden gelmek istiyoruz.
Bu günün genetik bilimi iki farklı düzeyde betimlenebilir; tek gen (monojenik) hastalıklarını inceleyen klasik, vazgeçemediğimiz “eski genetik” ve kalp hastalıkları, diyabet, kanser gibi çok faktörlü (polijenik) kompleks hastalıklar ve ilaçlara verilen tepkileri ele alan Yeni Genetik.
Tıp bilimini geliştiren hekimler, binlerce yıldır bireylerin ilaçlara, kimyasal maddelere, gıdalara ve mikroplara karşı aynı yanıtları vermediğini biliyorlardı. Ancak bu bireysel farklılıkların nedenlerini elle tutulur bir şekilde bilmiyor, saptayamıyor ve önceden kestiremiyorlardı.
Yeni Genetik, bu farklılıkların kaynaklarının genetik kodlarda yazılı olduğunu, ilaç, kimyasal kirlilik ve gıda gibi çevresel faktörlerin bu kodları ya da bu kodları denetleyen genler-üstü (epi-genetik) denetim sistemlerini değiştirdiğini saptamıştır. Bu değişikliklerin saptanabiliyor oluşunun, bireyi korumada işe yaradığının anlaşılması ile, öngörüsel, koruyucu ve bireye özgü yeni bir tıp anlayışı ortaya çıktı .
Günümüzde farmakogenetik ve farmakogenomi terimleri pratikte eş anlamlı kullanılmalarına rağmen, farmakogenetik, kişilerdeki genetik farklılığın ilaçlara karşı farklı yanıtları üzerinde çalışır, yani bir ilaca doğru yanıt verenler ile vermeyen kişilerin belirlenmesinde yardımcı olur. Farmakogenomi ise daha kapsamlı bir amaca hizmet eder. Tedavi amacı için kullanılabilecek yeni molekül hedeflerin bulunmasında yardımcı olur. Kısacası, farmakogenetik, olumsuz ilaç yanıtlarının sonucundan yola çıkarak, bu olumsuz yanıtların genetik sebeplerini araştırır.
Farmakogenomi ise, bir toplumdaki genetik farklılıkları araştırmakla işe başlar ve bu genetik farklılıkların ilaçlara karşı verdiği farklı yanıtların sebeplerini açıklamaya çalışır. Başka bir deyişle farmakogenetik farmakogenomiğin bir alt dalıdır.
Farmakogenetik testlerle bireyin ilaç metabolizmasına verdiği genetik yanıtların genetik özellikleri saptanır. Buna “genotipleme” de denilir. Bireyin o ilaca karşı yanıtsız, beklenen dozlarda yanıtlı ya da o ilaçtan zehirlenmesi gibi belirli bir ilaca verdiği yanıtlar o bireyin “fenotipi” dir.
Hekim farmakogenetik inceleme ile doğru ilacı ve doğru dozları saptyabilir. Bu yol “deneme-yanılma” yöntemine göre daha güvenilir bir yoldur. Buna doğru hasta için, doğru zamanda, doğru dozda, doğru ilaç seçimi de diyebilirsiniz. Bu bilim dalının geliştirdiği laboratuvar testleri ve bu testlerin çevresel faktörlerle birlikte değerlendirilmeleri, hekimlerin ve eczacıların güvenli tedavi uygulamaları için gerekli ve vazgeçilmezdir.

*Kalow. W. Pharmacogenetics: Hereditary and Response to drugs, Philadelphia: W.B. Saunders and Co. 1962